近日，Wiley旗下国际著名期刊《Advanced Science》（Adv Sci）在线发表了我院与空军军医大学合作研究成果“Lactate–H3K18la–RPL11 Axis Drives Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer by Integrating Protein Synthesis and DNA Damage Repair”。我院教师赵丽君博士和研究生刘文月为该论文的共同第一作者，空军军医大学张瑞教授、杨安钢教授、李俊杰教授和我院尹会龙副教授为共同通讯作者。该研究受到了国家自然科学基金、中国博士后基金、河南省自然科学基金等经费的支持。

胰腺导管腺癌（PDAC）对吉西他滨的获得性耐药是导致治疗失败和预后不良的主要障碍之一。尽管代谢重编程和表观遗传重塑被认为是关键驱动因素，但两者如何协同作用以赋予肿瘤生存优势的精确分子网络仍有待阐明。本研究揭示，在耐药PDAC中，乳酸积累驱动的组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）是介导吉西他滨耐药的关键表观遗传事件。机制上，H3K18la作为表观遗传激活信号，直接结合并驱动核糖体蛋白RPL11的转录。RPL11的上调进而启动了一个双重的、功能区室化的促生存程序：在胞质中，RPL11通过与EEF1A1相互作用并增强其蛋白稳定性，从而加速全局蛋白质合成以满足旺盛的生物合成需求；在胞核内，RPL11扮演非经典转录共激活因子角色，结合并激活PARP14的表达，从而增强DNA损伤修复（DDR）能力以拮抗GEM的细胞毒性。同时研究证实，协同靶向乳酸生成与RPL11，可与吉西他滨产生强大的协同抗肿瘤效应，有效逆转耐药并抑制肿瘤进展。综上，该研究创新性阐明了“乳酸—H3K18la—RPL11”代谢-表观遗传调控轴在胰腺癌吉西他滨获得性耐药中的核心驱动机制，并揭示了RPL11通过细胞质与胞核“双重区室化”协同抵抗化疗应激的全新非经典功能，为克服胰腺癌化疗耐药提供了全新联合干预靶点和潜在治疗策略。

据悉，《Advanced Science》是Wiley旗下出版的国际著名学术期刊，最新中国科学院分区为医学一区TOP期刊，影响因子为14.1。

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42845029/